این هنرمند فعالیت خود را در سال ۱۹۵۶ به عنوان یک خواننده کانتری در شهر ونکوور ایالت واشنگتن آغاز کزد و اولین ترانه خود با نام No Place For ME را ضبط کرد. در آن زمان ویلی به عنوان گوینده رادیو روزها را سپری میکرد و شبها در کلوپهای ونکوور آواز میخواند. شاید بتوان شروع موفقیت های او را از سال ۱۹۶۰ دانست یعنی زمانی که یکی از ترانه هایش به نام Family Bible را به یک معلم گیتار به نام «کلود گری» به قیمت ۵۰ دلار فروخت. پس از استقبال گسترده ای که از این ترانه شد، ویلی به نشویل رفت.

در نشویل هیچکدام از کمپانی های ضبط موسیقی از کار وی استقبال نکردند اما نهایتا با کمک «هنک کوچران» و استعداد ترانه سرایی ویلی، وی توانست با شرکت Pamper Music قراردادی امضاء کند و پس از آنکه «ری پرایس» خواننده مشهور آن زمان، ترانه Night Life ساخته نلسون را خواند، ویلی به عنوان نوازنده گیتار باس به عضویت گروه نوازندگان ری پرایس به نام Cherokee Cowboysدر آمد.
 

ترانه های ویلی که برای دیگر هنرمندان نوشته بود بسیار مورد استقبال قرار گرفتند از جمله Hello Walls که توسط «فارون یانگ» اجرا شد و معروفتر از همه ترانه Crazy با اجرای «پتسی کلاین» که تبدیل به پر طرفدارترین ترانه Jukebox برای تمام دوران لقب گرفته است.
 

بعد از این موفقیت ها در سال ۱۹۶۱ بود که ویلی قراردادی با شرکت Liberty Records امضاء کرد و با دو ترانه اول که با این شرکت به عنوان خواننده منتشر کرد به نامهای Willingly و Touch Me به ترتیب به رتبه های ۱۰ و ۷ جدول پرفروشهای کانتری راه پیدا کرد.
 

در سال ۱۹۶۴ ویلی به توصیه «چت اتکینز» به کمپانی RCA Victor Records پیوست و آلبوم Country Willie-His Own Songs را در آوریل ۱۹۶۵ منتشر کرد. در همین سال بود که ویلی به عضویت Grand Ole Opry در آمد.

ویلی نلسون هم اکنون در Maui هاوایی در یک مجتمع خصوصی که در آن تمام خانه ها از انرژی خورشیدی استفاده میکنند ساکن است.
وی در سال ۲۰۰۴ به علت نواختن زیاد گیتار از ناحیه کمر دچار آسیب دیدگی شد و به توصیه پزشکان مجبور به لغو تمامی برنامه های خود شد.

ویلی نلسون را به عنوان یک سمبل در آمریکا می شناسند. او در سال ۱۹۹۳ به عضویت تالار مشاهیر موسیقی کانتری در آمد.

این هنرمند کهنه‌کار تا به حال جوایز متعددی به خاطر فعالیت های اجتماعی و بشر دوستانه اش دریافت کرده است.

در سال ۲۰۰۵ سناتور ایالت تکزاس یک اتوبان ۷۹ کیلومتری در منطقه «تراویس کانتی» این ایالت را به نام ویلی نلسون معرفی کرد که مورد استقبال ۲۳ سناتور از ۳۱ سناتور ایالت تکزاس قرار گرفت.

شاید یکی از یادگاری های ویلی نلسون، غیر از ترانه های ماندگارش، که تا سالها باقی خواهد ماند رستوران بین راهی Willie’s Place در هیلزبورو ایالت تکزاس باشد که بر سردر آن تصویری از ویلی نلسون در حال نواختن گیتارش که آنرا هم نام اسب «روی راجرز» بنیانگزار گروه کانتری ,Sons of the Pioneers یعنی Trigger نامگذاری کرده، نقاشی شده است.